- يتميز مرض الزهايمر بفقدان المشابك العصبية، وهي المواقع التي تتواصل فيها الخلايا العصبية مع بعضها البعض، في مناطق الدماغ المشاركة في الوظيفة الإدراكية.
- أظهرت الدراسات أن السلاسل القصيرة من بروتين بيتا أميلويد، والتي تسمى أوليغومرات، يمكن أن تسبب خللًا في المشابك العصبية وفقدانها.
- وجدت دراسة جديدة أجريت باستخدام الخلايا العصبية من أدمغة القوارض طريقًا جديدًا يتم من خلاله بيتا اميلويد يسبب فقدان المشابك العصبية.
- يمكن تثبيط إنزيم Mdm2، الذي ينتمي إلى هذا المسار، لمنع فقدان المشابك العصبية، وبالتالي يمكن أن يكون هدفًا لتطوير علاجات لمرض الزهايمر.
إن شيخوخة السكان ونقص العلاجات الفعالة جعلت من مرض الزهايمر أزمة صحية عالمية. العديد من علاجات مرض الزهايمر، بما في ذلك
ومع ذلك، فإن العلاجات التي تستهدف الجزيئات التي تتوسط التأثيرات السامة لبيتا أميلويد يمكن أن تكون أكثر فعالية في علاج مرض الزهايمر.
دراسة جديدة نشرت في المجلة eNeuro لقد كشف عن مسار جديد يمكن أن تتسبب من خلاله أوليغومرات بيتا أميلويد في فقدان المشابك العصبية في مناطق الدماغ المتأثرة بمرض الزهايمر.
حددت الدراسة أيضًا إنزيمًا في الخلايا العصبية يسمى Mdm2 في هذا المسار والذي كان ضروريًا لفقدان المشابك العصبية بوساطة بيتا أميلويد، وهي الروابط بين خلايا الدماغ.
تشير هذه النتائج إلى أن جزيئات مثل Mdm2 في هذا المسار الجديد يمكن استهدافها لعلاج مرض الزهايمر.
وقال مؤلف الدراسة، الدكتور مارك ديل أكوا، الأستاذ في كلية الطب بجامعة كولورادو الأخبار الطبية اليوم أنه “على الرغم من أن هذا اكتشاف في مرحلة مبكرة في نظام نموذجي، إلا أنه يمنحنا تقدمًا جديدًا لمتابعة تطوير علاجات لمنع خلل التشابك العصبي المرتبط بمرض الزهايمر.”
“على وجه الخصوص، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن مثبطات البروتين Mdm2 الموجودة في التجارب السريرية للسرطان يمكن إعادة استخدامها لمنع فقدان المشبك العصبي والتدهور المعرفي في مرض الزهايمر. وأضاف الدكتور ديل أكوا أن الخطوة التالية ستكون اختبار مثبطات Mdm2 في نماذج القوارض المصابة بمرض الزهايمر.
يرتبط مرض الزهايمر بتراكم رواسب بروتين بيتا أميلويد في مناطق الدماغ المسؤولة عن الذاكرة والتفكير. وتشمل هذه المناطق المتضررة من مرض أزلهايمر القشرة الدماغية والحصين.
تتشكل رواسب بيتا أميلويد من خلال تجميع الوحدات المتكررة، والتي يشار إليها باسم المونومرات. يتجمع كل مونومر بيتا أميلويد في سلاسل قصيرة تسمى أوليغومرات، والتي تتجمع بعد ذلك في ألياف ليفية. تتجمع هذه الألياف في النهاية لتشكل رواسب غير قابلة للذوبان تسمى لويحات.
على الرغم من أن الباحثين افترضوا سابقًا أن رواسب بيتا أميلويد هي السبب وراء تطور مرض الزهايمر، إلا أن قليلات بيتا أميلويد أصبحت الآن
يتميز مرض الزهايمر بفقدان المشابك العصبية، وهي مناطق متخصصة حيث تتفاعل إحدى الخلايا العصبية مع أخرى عن طريق إطلاق رسائل كيميائية تسمى الناقلات العصبية.
تسبب قلة بيتا أميلويد فقدان المشابك العصبية في المناطق المشاركة في الوظيفة الإدراكية، ويرتبط مدى فقدان التشابك العصبي بالتدهور المعرفي.
تطلق الخلية العصبية قبل المشبكي نواقل عصبية ترتبط بالمستقبلات الموجودة على الخلية العصبية بعد المشبكي. إن ربط الناقل العصبي بالمستقبل يسهل توليد دفعة كهربائية في الخلية العصبية بعد المشبكي في حالة المشبك الاستثاري ولكنه يمنع توليد مثل هذه الدفعة في المشبك المثبط.
عادةً ما تكون مكونات المشبك الاستثاري على الخلايا العصبية بعد المشبكية موجودة على نتوءات متخصصة تسمى الأشواك. توجد هذه الأشواك عادةً على الزوائد العصبية النحيلة الشبيهة بالفروع والتي تسمى التشعبات والتي تتلقى مدخلات مثيرة.
إن لدونة المشابك العصبية، بما في ذلك تقويتها أو إضعافها، تكمن وراء عمليات مثل التعلم والذاكرة. على وجه التحديد، يتضمن اكتساب ذكريات جديدة نوعًا من اللدونة التشابكية المعروفة باسم
يتضمن التقوية على المدى الطويل تقوية المشابك العصبية، مما يسمح لنفس التحفيز من الخلية العصبية قبل المشبكي بإنتاج استجابة أكبر من الخلية العصبية بعد المشبكي.
في المقابل، فإن انقراض أو فقدان الذكريات ينطوي على إضعاف المشبك العصبي في عملية تسمى
يرتبط التقوية على المدى الطويل بزيادة عدد الأشواك، بينما يرتبط الاكتئاب على المدى الطويل بفقدان الأشواك. أظهرت التجارب أن تعرض الحصين، وهي منطقة الدماغ المشاركة في الذاكرة، إلى قليلات بيتا أميلويد يعزز الاكتئاب على المدى الطويل بينما يضعف التقوية على المدى الطويل.
يصاحب ضعف المشابك العصبية بسبب التعرض لبيتا أميلويد فقدان العمود الفقري. مثل هذا الفقدان للأشواك في مناطق الدماغ المشاركة في الإدراك يعد بمثابة علامة على خلل في المشابك العصبية الاستثارية في مرض الزهايمر.
الغلوتامات هو الناقل العصبي الأكثر وفرة في الدماغ. عند إطلاقه من قبل الخلية العصبية قبل المشبكي، يرتبط الغلوتامات بالمستقبلات الموجودة على الخلية العصبية بعد المشبكي، مما يزيد من احتمال إطلاقه.
تشتمل مستقبلات الغلوتامات هذه على مستقبل N-ميثيل-د-أسبارتات (NMDA) ومستقبل حمض ألفا-أمينو-3-هيدروكسي-5-ميثيل-4-إيزوكسازول بروبيونيك (AMPA). تتكون مستقبلات NMDA و AMPA من قناة أو مسام أيونية تسمح بتبادل أيونات الصوديوم والبوتاسيوم عند تنشيطها.
يتضمن إثارة الخلايا العصبية بعد المشبكي نقل نبضات عصبية بسبب دخول أيونات الصوديوم عبر مستقبلات الغلوتامات. بالإضافة إلى أيونات الصوديوم، فإن مستقبلات NMDA ومستقبلات AMPA (CP-AMPA) المنفذة للكالسيوم، وهي نوع فرعي من مستقبلات AMPA، تسمح أيضًا بدخول أيونات الكالسيوم.
يؤدي إطلاق الغلوتامات في البداية إلى تنشيط مستقبل AMPA، مما يسهل دخول أيونات الصوديوم وإثارة الخلايا العصبية بعد المشبكي. عندما تدخل أيونات الصوديوم الكافية إلى الخلية العصبية بعد المشبكية، يتم إزاحة أيون المغنيسيوم الذي يحجب مستقبل NMDA ويسمح لأيونات الكالسيوم بالدخول إلى الخلية العصبية بعد المشبكية.
يعد دخول أيونات الكالسيوم عبر مستقبل NMDA ضروريًا للتقوية طويلة المدى والاكتئاب طويل المدى. يساعد دخول مستويات عالية من أيونات الكالسيوم أثناء التقوية طويلة المدى على تجنيد المزيد من مستقبلات AMPA على سطح الخلية العصبية بعد المشبكي لتقوية المشبك.
في المقابل، فإن دخول مستوى منخفض من أيونات الكالسيوم يسهل إزالة مستقبلات AMPA من المشبك أثناء الاكتئاب طويل الأمد.
وقد أظهرت الدراسات السابقة أن بيتا أميلويد يسبب فقدان المشابك العصبية والاكتئاب على المدى الطويل من خلال تأثيره على مستقبل NMDA. تعمل أوليغومرات بيتا أميلويد على إعاقة دخول أيونات الكالسيوم عبر مستقبل NMDA للمساهمة في فقدان المشابك العصبية.
في الدراسة الحالية، استخدم الباحثون الخلايا العصبية المنفصلة من قرن آمون القوارض لمواصلة دراسة آثار قليلات بيتا أميلويد على المشابك العصبية المثيرة.
وجد الباحثون الذين أجروا هذه الدراسة أن منع دخول أيونات الكالسيوم من خلال مستقبلات NMDA لم يمنع فقدان التشابك العصبي. وبدلًا من ذلك، تسببت قليلات بيتا أميلويد في فقدان التشابك العصبي عن طريق إحداث تغيير في شكل مستقبل NMDA.
ومع ذلك، كان دخول أيونات الكالسيوم من خلال مستقبلات AMPA (CP-AMPA) النفاذة للكالسيوم ضروريًا لأوليجومرات بيتا أميلويد للتخلص من الأشواك. يؤدي دخول مستويات منخفضة من الكالسيوم من خلال مستقبلات CP-AMPA إلى تنشيط إنزيم الكالسينيورين، مما يسهل الاكتئاب على المدى الطويل.
ينظم الكالسينورين إزالة مستقبلات AMPA من سطح الخلية العصبية بعد المشبكية لتقليل استثارتها للخلية العصبية، مما يسبب اكتئابًا طويل الأمد ويؤدي في النهاية إلى فقدان العمود الفقري.
ثم حدد الباحثون الجزيئات الموجودة في المسار السفلي للكالسينورين والتي كانت ضرورية لفقدان العمود الفقري بوساطة بيتا أميلويد. ومن بين هذه الجزيئات إنزيم Mdm2 الذي ثبت سابقًا أنه متورط في التوسط في فقدان العمود الفقري.
وبدراسة دور Mdm2 في فقدان العمود الفقري بوساطة بيتا أميلويد، وجد الباحثون أن التعرض لأوليجومرات بيتا أميلويد يزيد من التعبير عن Mdm2، كما أن تثبيط Mdm2 يمنع فقدان العمود الفقري الناجم عن التعرض لبيتا أميلويد.
تشير هذه النتائج إلى أن إنزيم Mdm2 قد يكون واعدًا كهدف علاجي لمرض الزهايمر.
