ما هي العوامل الوراثية التي تعرض الشخص للخطر؟

حددت دراسة جديدة باستخدام مزيج من تقنيات البيولوجيا الجزيئية عالية الإنتاجية والأساليب الحسابية المسارات البيولوجية الرئيسية والجينات الجديدة المشاركة في وظيفة الخلايا البطانية التي يمكن أن تساهم في خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي.

تظهر الورقة التي توضح نتائج الدراسة في طبيعة.

وأوضح مؤلف الدراسة الدكتور جيسي إنجريتز، الأستاذ المساعد في جامعة ستانفورد، كاليفورنيا، النتائج لـ: الأخبار الطبية اليوم:

“لقد وجدنا أن عوامل الخطر الجينية لمرض الشريان التاجي تتقارب في مسار معين في الخلايا البطانية. أحد الأدوار المعروفة لهذا المسار هو ضبط استجابات الخلايا البطانية لتدفق الدم، ويتضمن الجينات التي يمكن أن تكون أهدافًا جيدة للعلاجات التي تستهدف الأوعية الدموية بشكل مباشر.

“لقد وجدنا أيضًا جينًا جديدًا لم تتم دراسته بعد، TLNRD1، الذي يلعب دورًا رئيسيًا في هذا المسار لدى البشر وأسماك الزرد، لكنه استعصى على الملاحظة سابقًا. وأضاف الدكتور إنجريتز: “قد تكون قائمة الجينات التي حددناها مفيدة أيضًا في تحديد الأفراد الذين لديهم استعداد وراثي لضعف صحة الأوعية الدموية، وبالتالي قد يستجيبون بشكل أفضل للأدوية الموجودة”.

لقد سهل التقدم في تقنيات تسلسل الجينوم اكتشاف المتغيرات الجينية المرتبطة بالعديد من الأمراض. هؤلاء دراسات الارتباط على نطاق الجينوم تتضمن فحص الجينوم لعدد كبير من الأفراد لتحديد المتغيرات الجينية المرتبطة بمرض معين.

من المحتمل أن العديد من هذه المتغيرات الجينية المرتبطة بمرض ما تنظم عددًا صغيرًا من المسارات البيولوجية، حيث يتكون كل مسار من عدة جينات تعمل معًا.

على الرغم من تحديد المتغيرات الجينية للعديد من الأمراض، إلا أن ربط المتغيرات الجينية بعدد قليل من المسارات البيولوجية المتقاربة كان أمرًا صعبًا.

غالبية هذه المتغيرات الجينية التي تم تحديدها من خلال دراسات الارتباط على مستوى الجينوم لا ترمز للبروتينات. وبدلا من ذلك، تنظم هذه المتغيرات غير المشفرة التعبير عن جينات متعددة قريبة تشارك في المسارات البيولوجية المرتبطة بالمرض.

ومع ذلك، فإن تحديد الجينات المحددة التي ينظمها كل متغير وتلعب دورًا في المسارات المرتبطة بالمرض لا يزال يمثل تحديًا.

علاوة على ذلك، تساهم الخلايا المتعددة في تطور وتطور المرض. تعمل مسارات بيولوجية مختلفة في كل نوع من الخلايا وتساهم في الإصابة بالمرض. لم يتم توصيف المسارات البيولوجية المحددة في نوع معين من الخلايا المتأثرة بالمتغيرات المرتبطة بالمرض بشكل كامل.

وبعبارة أخرى، فإن كيفية تأثير المتغيرات الجينية التي تم تحديدها باستخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم على الوظيفة البيولوجية ليست مفهومة جيدًا. في الدراسة الحالية، قام الباحثون بدراسة المسارات البيولوجية المرتبطة بالمتغيرات الجينية التي تشارك في مرض الشريان التاجي.

دكتور . قال إنجريتز: “لقد حقق علم الوراثة البشرية نجاحًا هائلاً على مدى العقود الماضية في تحديد المتغيرات التي تؤثر على خطر الإصابة بالأمراض – يوجد الآن 100000 ارتباط بين المواقع الوراثية وأمراض وسمات بشرية معينة. هذه المجموعة الهائلة من الأفكار يمكن أن تكشف عن الجينات التي تتوسط المرض وتوجه التطور العلاجي.

“لكن ثبت أنه من الصعب للغاية العثور على الجينات وأنواع الخلايا والمسارات الكامنة وراء كل من هذه الارتباطات. وأضاف: “في بعض الأحيان، قد يستغرق الأمر عقدًا من الزمن لحل مشكلة “المتغير إلى الوظيفة” هذه حتى بالنسبة لجمعية واحدة”.

تم تحديد أكثر من 300 متغير وراثي لمرض الشريان التاجي باستخدام دراسات الارتباط على مستوى الجينوم. ومن المعروف أن هذه المتغيرات المرتبطة بمرض الشريان التاجي تؤثر على الخلايا المرتبطة بالأوعية الدموية وخلايا الكبد في الكبد.

في الدراسة الحالية، قام الباحثون على وجه التحديد بفحص المتغيرات التي تؤثر على وظيفة الخلايا البطانية الموجودة في جدران الأوعية الدموية.

استخدم الباحثون مزارع مختبرية للخلايا البطانية المعدلة وراثيا التي تم الحصول عليها من الشريان الأورطي البشري، وهو الوعاء الدموي الذي يحمل الدم المؤكسج إلى بقية الجسم.

تم تسلسل جينوم هذه الخلايا البطانية، ثم تم استخدام نموذج حسابي لرسم خريطة للجينات التي تأثر تعبيرها بالمتغير المرتبط بمرض الشريان التاجي.

وبمساعدة البيانات المتعلقة بالمتغيرات المرتبطة بمرض الشريان التاجي التي حددتها الدراسات السابقة، حدد الباحثون ما يقرب من 2000 جين قريب من هذه المتغيرات.

ومن بين هذه الجينات، تم تنظيم التعبير عن 254 جينًا بواسطة المتغيرات المرتبطة بمرض الشريان التاجي.

ثم حدد الباحثون البرامج أو المسارات المرتبطة بمرض الشريان التاجي. استعملوا تداخل كريسبر (كريسبر) لمنع بشكل فردي التعبير عن كل جين تم تحديده في محيط المتغيرات المرتبطة بمرض الشريان التاجي.

بعد ذلك، قام الباحثون بفحص التغيرات في ملف التعبير الجيني لخلايا الشريان الأورطي البطانية عند تثبيط الجينات المرشحة الفردية.

باستخدام الأساليب الحسابية، تم تصنيف الجينات التي أظهرت أنماطًا مماثلة من التغييرات في ملف تعريف التعبير على أنها جينات منظمة.

تم تصنيف هذه الجينات المنظمة كبرنامج بيولوجي أو مسار. أنتج التحليل 50 برنامجًا من هذا القبيل، شارك العديد منها في عمليات لم تكن خاصة بالخلايا البطانية أو مرض الشريان التاجي.

ثم قام الباحثون بفحص البرامج التي تم فيها تمثيل الجينات الـ 254 التي تنظمها المتغيرات المرتبطة بمرض الشريان التاجي بشكل زائد. وقد حددوا خمسة من هذه البرامج، والتي شملت 41 جينًا مرتبطًا بمرض الشريان التاجي و43 متغيرًا.

في حين أن هذه البرامج شملت الجينات المتورطة في مرض الشريان التاجي، إلا أن غالبية الجينات في هذه المسارات لم يتم تحديدها بعد كعوامل خطر لهذه الحالة.

بالإضافة إلى ذلك، تم تنظيم جميع البرامج الخمسة بواسطة جينات مرتبطة بالمسار المرتبط بالتشوهات الكهفية الدماغية (CCM)، وهي حالة تنطوي على تكوين مجموعات صغيرة غير طبيعية من الأوعية الدموية في الدماغ.

وعلى وجه التحديد، كشف التحليل أن CCM2 شارك الجين والجينات الأخرى في مسار CCM في تنظيم جميع مسارات مرض الشريان التاجي الخمسة.

وقد أظهرت الدراسات السابقة أن مسار CCM يعدل وظيفة الخلايا البطانية في الأوعية الدموية وينظم تدفق الدم.

لكن، CCM2 ولم يثبت أن جينات مسار CCM الأخرى متورطة في مرض الشريان التاجي. وجدت الدراسة الحالية أن تثبيط التعبير عن مسارات CCM يعدل التعبير عن الجينات التي ثبت أنها متورطة في مرض الشريان التاجي. تشير هذه النتائج إلى تورط الجينات في مسار CCM في مرض الشريان التاجي.

قام الباحثون أيضًا بفحص دور أحد جينات مسار CCM الجديدة، TLNRD1. ركزوا على TLNRD1 لأن الجين هو أحد أقوى المنظمات للمسارات الخمسة لمرض الشريان التاجي. دور TLNRD1 في وظيفة الخلايا البطانية لم يتم تحديدها حتى الآن.

ووجد الباحثون ذلك TLNRD1 يتفاعل مع CCM2 وبالتالي فحص ما إذا كان TLNRD1 أداء وظيفة مماثلة ل CCM2. التعطيل TLNRD1 في الخلايا المزروعة في المختبر غيرت وظيفة الحاجز للخلايا البطانية. مثل هذه الوظيفة الحاجزة الضعيفة للخلايا البطانية متورطة في أمراض القلب والأوعية الدموية.

بالإضافة إلى ذلك، تعطلت TLNRD1 كما أثر التعبير في الزرد سلبًا على تطور القلب والأوعية الدموية في نموذج الزرد.

هذه النتائج تدعم دور TLNRD1 الجين في الحفاظ على تدفق الدم ويمكن أن يكون عامل خطر لتطور مرض الشريان التاجي.

إلى جانب المساعدة في تحديد أهداف علاجية جديدة لمرض الشريان التاجي، فإن النهج المنهجي الذي استخدمته الدراسة يمكن أن يسهل اكتشاف مسارات بيولوجية جديدة مرتبطة بأمراض أخرى.

وقال الدكتور إنجريتز: «في هذه الدراسة، قمنا بتطوير منهجية جديدة لاستخلاص الدروس من البيانات الوراثية البشرية. هنا، اتبعنا نهجًا جديدًا يستفيد من أدوات كريسبر، والتي نستخدمها لكسر كل جين مرشح في الخلايا البطانية المختلفة في طبق في وقت واحد وقياس ما يحدث لهذه الخلايا. ومن هناك، نستخدم النماذج الحسابية لمعرفة مجموعات الجينات التي تعمل معًا في المسارات.

“بفضل هذه البيانات الشاملة والمنهجية، نحن قادرون على تفسير الارتباطات الجينية بشكل أفضل بكثير، ونحدد هنا الجينات السببية المحتملة لـ 40 من أصل 300 موقع لمرض الشريان التاجي في تمريرة واحدة. وأضاف الدكتور إنجريتز: “نعتقد أن هذه الأداة ستكون بمثابة نهج قوي لدراسة العديد من الأمراض الوراثية الأخرى في المستقبل”.

علق الدكتور تشينغ هان تشين، طبيب القلب التداخلي المعتمد والمدير الطبي لبرنامج القلب الهيكلي في مركز ميموريال كير سادلباك الطبي في لاجونا هيلز، كاليفورنيا، والذي لم يشارك في هذه الدراسة، بما يلي:

“هذا البحث لديه القدرة على فتح مجال جديد تمامًا من الأبحاث، حيث قد يكون قادرًا على تحديد الروابط الجزيئية بشكل أكثر كفاءة بين المتغيرات الجينية والأمراض السريرية. وبمثل هذه الاستراتيجية، سيتمكن الباحثون بعد ذلك من استهداف المسارات البيولوجية من خلال العلاجات لتحسين النتائج السريرية.